拆解遺傳密碼 基因編輯 改變人類行為

今期熱話

我們知道人類的基本組成單元為細胞，而細胞以一定排列方法形成器官，不同器官加起來構成系統，支配身體不同功能。至於細胞的形狀、細胞內的結構，以及細胞與細胞之間的互動，則受人類基因影響。因此，修改基因能夠改變細胞以至身體機能，而自從分別來自美國和法國的生物化學家珍妮弗˙道德納（Jennifer Doudna）及沙爾龐捷（Emmanuelle Charpentier）開發出CRISPR-Cas9基因編輯技術後，人們對基因的認知及應用提升了一大步。

不過，最近一項研究指出，基因修改不但會影響身體功能，還會改變社會行為。究竟是如何做到呢？就讓我們一起了解吧！



認知：人體控制器——基因

如果說中央處理器是電腦的終極運算器及控制器，那麼基因（gene）就是人體的控制器。當然，這不是說我們不能自主地控制自己的動作，但是細胞的外形及結構等都取決於基因。那麼，基因究竟是甚麼？

DNA與遺傳密碼

在遺傳學中，基因是遺傳訊息的最基本單位，一般位於細胞核內。由於細胞核內包含所有遺傳訊息，我們亦稱之為基因組（genome）。深入基因組結構，就會是我們較常聽到的脫氧核糖核酸（DNA）。

‧DNA攜帶着遺傳密碼，用以製造基因產物，例如是核糖核酸（RNA）及蛋白質。

‧DNA呈雙股螺旋（double helix）結構，內含一連串排列好的核苷酸（nucleotide），而每個核苷酸則由核鹼基（nucleobase）、脫氧核糖（deoxyribose）以及磷酸基團（phosphate group）組成。

‧DNA裏的核鹼基有四款，分別是腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）及胸腺密啶（T）。

‧由於DNA有兩條螺旋，因此一條螺旋上的核苷酸會對着另一條的核苷酸，而配對方法亦有規則，分別是A-T及G-C方式；脫氧核糖及磷酸基團則用以把一條螺旋上的核鹼基連在一起，形成鏈骨架。



了解：基因操作步驟

初步認知基因的結構，下一步要了解它是如何作為人體的控制器。這就取決於每個人都有不同排列的核鹼基，通過分子生物學的中心法則（central dogma of molecular biology），由遺傳訊息「翻譯」成生物資訊。

DNA複製→轉錄→轉譯

簡單而言，中心法則有三個步驟，DNA複製（DNA replication）、轉錄（transcription）及轉譯（translation）。在轉錄過程中，DNA的雙螺旋會被打開，以一邊螺旋為模版，通過RNA聚合酶（RNA polymerase）及轉錄因子（transcription factor）把游離的核苷酸與模版作配對，從而得出核糖核酸（RNA）。經過一些編輯及剪接，加工後的RNA會進入轉譯過程。

自我製造蛋白質

值得留意的是，轉錄後的RNA只有部分會用作轉譯，這些部分被稱之為信使核糖核酸（mRNA），它們會被轉譯成蛋白質；而其餘的為非編碼RNA（如tRNA），它們雖然亦會協助轉譯工序，但不會直接被轉譯成蛋白質。在這過程中，mRNA中每三個核苷酸會組成密碼子（codon），tRNA辨認到這些密碼子後就會「翻譯」成相對應的胺基酸（amino acid），多個胺基酸連成一起並經過摺疊後就形成蛋白質。

蛋白質是人類構成的基本分子之一，同時亦協助進行DNA複製過程，使更多DNA能被製造出來以進行轉錄。因此，通過此中心法則，我們能夠從自己的基因製造不同的蛋白質，從而構成細胞及其他更大組織。



改變基因排列——CRISPR-Cas9

我們現在明白到，基因能夠決定我們的長相、細胞的作用、信號的表達等，因此推而論之，如果改變了基因排序，使轉譯過程中得出不一樣的胺基酸，便有機會改變人體特徵。這帶來的意義可以十分深遠，例如我們可以針對與基因或遺傳有關的疾病的基因，通過改變排序，甚至整個基因替換，或能徹底治療這些疾病。但是，我們要怎樣、如何更改基因呢？前文提及的CRISPR-Cas9基因編輯技術，正是科研一大突破。

基因剪刀 尋找相應基因

CRISPR全名為Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，原本發現在原核生物（即只有單一原核細胞的生物，如細菌及古菌）中，而CRISPR相關蛋白質9（CRISPR-associated protein 9，Cas9）則利用CRISPR排序尋找目標DNA，繼而把該片段剪下或修改。深入一點，我們可視CRISPR基因編輯為基因剪刀。Cas9蛋白會先展開雙股螺旋DNA結構，然後連着蛋白的是一串可以度身訂造的引導核糖核酸（guide RNA，gRNA），它有着獨特的基因排列，並在已展開的DNA中尋找與之相對應（按A-T，G-C方式）的基因。當找到目標DNA後，Cas9蛋白裏的分子剪刀就會把這段DNA剪下。

設保險機制 提升準確度

如圖三所示，我們可以把一些預先設計好的基因填補空缺；又或是讓細胞自我修復，但由於修復過程是隨機兼容易產生錯誤，因此一般會使該段基因失效，科學家可因此研究失去該基因後，細胞形狀的變化以及能否生存等，從而推斷該段基因在細胞裏的作用。

另外，作為保險機制，不會使Cas9蛋白隨意剪掉基因的任何位置，在目標DNA旁有一串短的間隔序列前體臨近基序（protospacer adjacent motif，PAM）作為標籤，假若Cas9蛋白找不到這個標籤就不會剪下，這樣可以提升基因編輯的準確度。



CRISPR-Cas9技術——改變動物社會行為

既然修改基因能夠影響信號傳遞，那麼通過CRISPR-Cas9基因編輯技術改變荷爾蒙分泌並繼而影響腦神經信號，或可改變動物以致人類的社會行為或習慣。喬治亞州立大學（Georgia State University，GSU）一個科研團隊，近日成功以CRISPR技術製造基因改造倉鼠。相比老鼠，倉鼠的社交行為與人類更相似，因此他們以倉鼠作模型。

基因改造倉鼠 行為有異

基因修改後的倉鼠，其Avpr1a受體（receptor）變為失效，因而減少抗利尿激素（vasopressin，一種荷爾蒙）對此受體上的作用。一般認為，抗利尿激素作用愈大，物種的社會溝通及侵略性愈強。然而，這次研究發現基因改造倉鼠（即較少荷爾蒙作用的倉鼠）反而有更多社會溝通，而一般看到關於侵略性的性別差異亦在基因修改下消失，無論是雌性或雄性都展現面對同性個體時的高侵略性。

對於這些發現，團隊中的腦神經教授H. Elliott Albers表示，雖然知道抗利尿激素通過刺激腦內某些部位而加強侵略性或支配性社會行為，但顯然有其他與Avpr1a受體有關的抑制性影響是他們仍未了解，因此當基因修改使這抑制性影響失效後，倉鼠反而變得更有侵略性。

雙胞胎基因相同 習慣無異

基因雖然看似只會影響細胞或分子的表達，但其實與社會行為或習慣息息相關。例如雙胞胎（準確來說是同卵雙生，identical twins）兄弟或姊妹由於擁有幾乎完全相同的基因，因此外貌極為相似。然而，有研究發現，即使雙胞胎二人自幼分隔在兩個完全不同的地方生活，他／她們長大後的生活習慣仍然是驚人地相似。話說Jim Lewis與Jim Springer是一對雙胞胎，但出生四周後已分隔兩地；當他們於39歲重逢時，發現大家都會咬指甲、抽同一牌子的煙、駕駛相同類型的車，甚至度假時會去相同的海灘。



補充資料

基因的定律演化

除了上述提到的生活習慣，一些社會行為或規律亦能以基因解釋。

演化生物學家Richard Dawkins的經典著作《The Selfish Gene》，主張基因會採取「物競天擇，適者生存」的定律演化，因此，要盡可能保障基因的存活及傳承，而人類會變得自私以及發展出親疏有別的概念（因為子女及親戚的基因與陌生人的相比，自然與自己的基因較類近）。

然而，在發現對人類（以及內裏的基因）生存有利時，物種亦會選擇合作，甚至發展出利他主義（altruism）。在不同時候選擇自私或合作，每個個體都會發展不同策略來提升保存基因的機率；而在一個群體中，久而久之就會形成一套進化穩定對策（evolutionary stable strategy），一些社會規矩或秩序亦因而建立。



從基因角度了解社會行為，不但有科學根據，而且甚具意義。說回倉鼠實驗，Albers教授指出，從倉鼠社會模型，我們可以了解更多與人類社會行為有關的神經網絡，而這對人類健康十分重要，因為我們或能以此發展更多治療方法，針對不同神經精神障礙（neuropsychiatric disorder），例如自閉症、抑鬱症等。

由此可見，我們現時對基因的了解只是冰山一角，期望未來有更多的發現，從而解釋更多的現象，以及有助發展更多醫療科技治療各類疾病。

載自2022年6月29日《S-file STEM/理科》